Estudios OSLER 1 y 2: Evolocumab, descenso espectacular del LDL. ¿Demasiado bueno para ser cierto?

ACC2015 San Diego. Los estudios OSLER 1 y 2 son dos estudios abiertos para evaluar la eficacia y seguridad de evolocumab para disminuir los niveles del LDL, logrando una reducción del 61% adicional al tratamiento estándar versus terapia estándar sola.


Estudios OSLER 1 y 2: Evolocumab, descenso espectacular del LDL. ¿Demasiado bueno para ser cierto?

Evolocumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), aumentando la actividad de receptores LDL en la superficie del hepatocito, y que había demostrado reducir significativamente los niveles de LDL en estudios a corto plazo. Ahora es el fármaco estrella de esta edición del ACC 2015.

Se evaluó en dos estudios no enmascarados, aleatorizados, que incluyeron 4.465 pacientes que habían completado 1 de los 12 estudios en fase 2 o 3 (ensayos "padres") de evolocumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir evolocumab (140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales, en inyección subcutánea) más el tratamiento estándar, o tratamiento estándar solo.

Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 11,1 meses con evaluación de los niveles de lípidos. Los eventos de seguridad y eficacia adjudicados fueron muerte, infarto de miocardio, angina inestable, revascularización coronaria, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, e insuficiencia cardiaca. Se combinaron los datos de los dos ensayos.

En comparación con la terapia estándar sola, evolocumab redujo el nivel de colesterol LDL en un 61%, de una media de 120 mg por decilitro a 48 mg por decilitro (p<0,001). La mayoría de las reacciones adversas se produjeron con una frecuencia similar en los dos grupos, aunque los eventos neurocognitivos fueron más frecuentes en el grupo evolocumab (0,9 vs. 0,3%). El riesgo de eventos adversos, incluyendo eventos neurocognitivos, no varió significativamente según el nivel alcanzado de colesterol LDL. La tasa de eventos cardiovasculares a 1 año se redujo de 2,18% en el grupo de terapia estándar frente a 0,95% en el grupo evolocumab (HR 0,47; intervalo de confianza del 95%, 0,28-0,78; p=0,003).

En resumen, los estudios OSLER 1 y 2 demuestran una impresionante caída en los niveles de LDL con evolocumab que podría constituirse en una terapia adicional a las estatinas o una alternativa a éstas, sobretodo en aquellos pacientes intolerantes.

Todavía necesita la aprobación de la FDA y la EMA. Pero seguramente la tendrán en breve, con tan espectaculares resultados, aunque se debería esperar a tener mayores datos de seguridad y eventos duros.

Ahora hay que analizar los puntos débiles del estudio, y ser cautos ante semejantes logros, pocas veces vistos con otros fármacos. El seguimiento es muy corto, menos de 1 año de media, y el número de eventos muy pequeño (60). El diseño abierto hace que el reporte de los eventos, cardiovasculares y adversos, pueda estar influenciado.

Entre los efectos adversos preocupa que los eventos neurocognitivos (delirio, confusión, desórdenes cognitivos y de atención, demencia, amnesia, alteraciones en el pensamiento y la percepción, etc.) fueran 3 veces más frecuentes que con la terapia estándar. Los resultados en cuanto a su seguridad en este aspecto los tendremos con el estudio EBBINGHAUS a finales del 2017.

Los primeros resultados del estudio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) estarán para fines del 2017 y nos despejarán las dudas sobre todo en cuanto a disminución de eventos duros. Incluirá a 27.500 pacientes con alto riesgo cardiovascular que están recibiendo estatinas, y evaluará eventos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular y revascularización coronaria.

Por el momento, creo que debemos considerar la posibilidad de la existencia de una droga muy potente para bajar el LDL, pero con cierta cuota de escepticismo, recordando lo aprendido con otros medicamentos que parecían ser demasiado buenos para ser verdad, a la espera de nuevos resultados, ya que sólo el tiempo nos dará las respuestas.


Enlaces:

  1. Artículo completo NEJM PDF - Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events »
  2. Editorial NEJM - Lowering LDL Cholesterol Is Good, but How and in Whom? »
  3. Diapositivas Ppt - Effect of the PCSK9 Inhibitor Evolocumab on Cardiovascular Outcomes »
  4. Diapositiva resumen - OSLER 1&2 - Effect of the PCSK9 Inhibitor Evolocumab on Cardiovascular Outcomes »
  5. Vídeo - OSLER Trials Suggest PCSK9 Inhibitor Reduces Cardiovascular Events Long Term »
  6. Nota de Prensa - After one year, patients on new drug fare better than standard therapy »

Comentario de la Dra. Gisela I. Feltes Guzmán

Dra. Gisela I. Feltes Guzmán

Gisela I. Feltes Guzmán, cardióloga experta en imagen cardiaca avanzada (ecocardiografía, tomografía y resonancia magnética), acreditada por la Sociedad Europea de Cardiología. Colaboradora en múltiples proyectos de investigación nacionales e internacionales. Twitter: @FeltesGisela »



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