Comentario de los Autores: Dres. Oriol Iborra Egea, Ferran Rueda y Antoni Bayés Genís

La monitorización de miR-21, miR-122a, miR-320a y miR-423-5p en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST complicados con shock cardiogénico reveló un comportamiento dinámico durante las primeras 24h, con un pico a las 12h, sin ningún valor pronóstico a los 30 días. Aunque estos miRNAs parecen ser cruciales para la progresión de la enfermedad, es poco probable que sean biomarcadores clínicos.

Cuando una arteria coronaria se obstruye, el flujo sanguíneo resultante hacia el corazón es insuficiente, causando isquemia en el tejido cardíaco que deja una cicatriz no-contráctil que disminuye el correcto funcionamiento del corazón. Este proceso se conoce comúnmente como ataque al corazón, o infarto agudo de miocardio, y afecta a aproximadamente 17 millones de personas cada año en todo el mundo. En casos más severos, el paciente puede entrar en shock cardiogénico, que conlleva disfunciones cardíacas, renales, hepáticas e inflamatorias. El shock cardiogénico se desarrolla en 7-10% de los casos de infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca (~ 2,3 millones de personas cada año), y es la principal causa de muerte en el infarto agudo, con tasas de mortalidad de hasta el 90% en ausencia de una atención técnica agresiva y altamente experimentada. Se estima que el shock cardiogénico tiene un coste promedio de ~ 45.000USD por paciente, pero los casos críticos llegan a más de 150.000USD. La principal causa de éste enorme coste es el uso indiscriminado de todas las técnicas disponibles para tratar a éstos pacientes al no disponer de ningún marcador pronóstico de la evolución de ésta compleja enfermedad que guie al médico en su estrategia terapéutica.

Con esto en mente, la estratificación de riesgo temprana y precisa de estos pacientes es crucial para la identificación eficiente de los pacientes más enfermos que pueden beneficiarse de terapias avanzadas, que suelen conllevar altos riesgos (suelen ser complejas cirugías para implantar dispositivos de ayuda), pero pueden ser la mejor solución para algunos pacientes.

Desafortunadamente, todavía no se han desarrollado herramientas moleculares para su correcto pronóstico.

Esto obstaculiza la capacidad del médico para optimizar el manejo del paciente, así como restringir su toma de decisiones clínicas. No solo eso, sino que la falta de un marcador biológico pronóstico limita el diseño correcto de los ensayos clínicos en esta área y frustra la capacidad del paciente (y sus familiares) de comprender y actuar sobre la evolución de la enfermedad.

Por lo tanto, hasta bien entrado el siglo XXI, el shock cardiogénico sigue asociado con unos valores inaceptables de mortalidad (sigue siendo de un ~ 50% aun utilizando los enfoques más avanzados en el campo), una estrategia de tratamiento deficiente, la incapacidad de diseñar y realizar con precisión ensayos clínicos y una mala utilización de los recursos disponibles.

Ante esta situación, queda claro que el desarrollo de herramientas pronóstico de obtención rápida y de resultados fiables es una de las mayores prioridades en el campo del shock cardiogénico, recientemente plasmado en el comentario científico de la asociación americana del corazón (AHA) de 2017 sobre las prioridades de investigación en el shock cardiogénico (Van Diepen S, et al. Circulation. 2017;136:e232–e268). Consecuentemente, nuestro grupo diseñó una de las mayores, y más completas, cohortes europeas de pacientes con shock cardiogénico y decidió utilizar las técnicas más avanzadas de proteómica y transcriptómica para descubrir, de una vez por todas, posibles biomarcadores que pudieran socorrer ésta situación tan desesperada. En estos estudios, uno explicado y referenciado en éste comentario y otro publicado en la revista European Heart Journal (Rueda F, et al. Protein-based cardiogenic shock patient classifier. Eur Heart J. 2019 Jun 17), analizamos cientos de proteínas y miRNAs, dos de los grupos más grandes de compuestos biológicos, fuente de la mayoría de biomarcadores en el campo de la medicina.

A continuación, pasamos a explicar el estudio realizado con los miRNAs con el propósito de comparar los niveles de miRNAs circulantes entre pacientes con shock cardiogénico que sobreviven o no, para así descubrir nuevos miRNAs que indiquen un peor pronóstico.

Brevemente, los miRNAs son moléculas de ARN de longitud reducida (21-23 nucleótidos) que se unen a su ARNm objetivo y actúan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica. Los miRNAs pueden detectarse en circulación y se han propuesto como biomarcadores prometedores debido a su robusta estabilidad a los cambios de temperatura y su resistencia a la degradación por la actividad endógena de la RNAsa.

Después de analizar la sangre de 97 pacientes que ingresaron con shock cardiogénico a tres tempos distintos: al ingreso (0h), a las 12h y a las 24h, descubrimos que el conjunto de 4 miRNAs circulantes podría tener valor pronóstico para estos pacientes: miR-21, miR-122, miR-320a y miR-423-5p.

En otros estudios, se ha descrito que el miR-21 se desregula en condiciones de enfermedad cardiovascular como la insuficiencia cardíaca. Se ha descrito que MiR-122 desempeña un papel en la remodelación y la fibrosis, la identificación temprana de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST con mayor riesgo de desarrollar eventos adversos importantes después de someterse a una intervención coronaria percutánea primaria (PCI) y se ha encontrado aumentado masivamente en un modelo porcino de shock cardiogénico. MiR-320a y miR-423-5p se expresan altamente en el corazón fetal. Además, miR-320a está elevado en pacientes con dolor torácico de origen isquémico, y MiR-423-5p ha sido validado en pacientes con insuficiencia cardíaca y su abundancia está relacionada con la gravedad de la enfermedad. Así pues, aunque la información sobre estos miRNAs no había sido nunca descrita en shock cardiogénico, los 4 candidatos parecían prometedores.

A continuación, quisimos validar los resultados obtenidos en otra cohorte de pacientes, con las mismas características, para asegurar la robustez de los resultados. El objetivo primario de este estudio fue la mortalidad por todas las causas a los 30 días, así como evaluar la dinámica de expresión de estos miRNAs durante las primeras 24h después de la admisión del paciente a la unidad, donde las muertes posteriores al alta se identificaron mediante contactos telefónicos y registros electrónicos de pacientes.

De los 1.265 pacientes ingresados desde febrero de 2011 hasta marzo de 2015, 51 (4,0%) desarrollaron shock cardiogénico. Finalmente, 43 pacientes cumplieron los criterios de inclusión; 6 fueron excluidos debido a complicaciones mecánicas y 2 no fueron analizados debido a problemas técnicos con la extracción de las muestras.

La mortalidad en estos pacientes a los 30 días por cualquier causa fue del 44,2% (n=19); Los fallecidos a los 30 días eran mayores (75,7±2,4 vs. 61,5±2,4; p<0,001) y tenían una fracción de eyección ventricular izquierda inferior (FEVI); (32,6±2,8 frente a 43,3±2,4; p=0,006). No se encontraron diferencias en el género, los factores de riesgo, los niveles máximos de troponina I, la frecuencia cardíaca o la presión arterial entre los sobrevivientes y los fallecidos (todos p>0,1).

El análisis de la cinética de los miRNAs estudiados reveló un aumento significativo en los miR-320a y miR-423-5p a las 12h en comparación con el valor basal (p<0,001). Sin embargo, todos los miRNAs estudiados disminuyeron significativamente de 12 a 24h (p<0,001). Los niveles de miR-21, miR-122a y miR-320a disminuyeron significativamente por debajo del valor inicial (p=0,006, p=0,003 y p=0,000, respectivamente), mientras que los niveles de miR-423-5p en el plasma volvieron al valor inicial (p=0,09; Figura 1 del artículo).

Así pues, en este trabajo detallamos por primera vez la dinámica de un conjunto de miRNAs previamente descritos que desempeñar un papel en diferentes enfermedades cardiovasculares. Nuestros resultados muestran un aumento significativo en la circulación de miRNAs durante las primeras 12h después del diagnóstico de shock cardiogénico en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. En presencia del daño multiorgánico que caracteriza al shock cardiogénico, el origen del impulso en los niveles de estos miRNAs circulante en las primeras horas es incierto. Sorprendentemente, los cuatro miRNAs estudiados volvieron a la línea de base (o inferior) después de 24h a pesar de la persistencia del shock.

Desafortunadamente, el valor pronóstico de los miRNAs estudiados en estas condiciones fue nulo en análisis estadísticos univariados y multivariados entre los tres puntos temporales y la mortalidad a los 30 días. Esta falta de información predictiva incremental puede deberse al hecho de que la información capturada en estos miRNAs circulantes ya se refleja en los datos clínicos y scores contemporáneos. Informes recientes de insuficiencia cardíaca aguda y crónica con grandes cohortes han mostrado un valor pronóstico estadísticamente significativo pero modesto para los miRNAs estudiados (Bayes-Genis A, et al. Eur J Heart Fail 2017). Sin embargo, las tecnologías están mejorando rápidamente, y el uso más general de técnicas novedosas como la secuenciación de próxima generación también puede cambiar la medición estándar de las moléculas de ARN circulantes y, por lo tanto, mejorar las relaciones señal/ruido.

Aunque el estudio de los miRNAs no diera los frutos esperados en éste caso, cuando decidimos estudiar las proteínas de estos pacientes descubrimos la que es ahora la primera herramienta molecular para el pronóstico eficiente del shock cardiogénico, el CS4P. En los estudios de Rueda F, et al. (Protein-based cardiogenic shock patient classifier. Eur Heart J. 2019 Jun 17) y Iborra-Egea, et al. (Molecular Signature of Cardiogenic Shock Eur Heart J. 2019) podéis encontrar más información.


Referencias:

  1. Rev Esp Cariol - Dinámica de microARN circulantes en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST con shock cardiogénico.

Comentario de los Dres. Comentario de los Autores: Dres. Oriol Iborra Egea, Ferran Rueda y Antoni Bayés Genís

Dres. Oriol Iborra Egea, Ferran Rueda y Antoni Bayés Genís

Oriol Iborra Egea
El Dr. Iborra es biólogo molecular y genetista, miembro del consejo directivo de la Sociedad Catalana de Biologia y científico en el grupo ICREC liderado por el profesor Bayés. El Dr. Iborra estudia la generación, el cultivo y la diferenciación cardiovascular de células madre pluripotentes inducidas humanas y porcinas, ha participado en grandes estudios proteómicos en investigación cardiovascular: desde el descubrimiento de nuevos biomarcadores en shock cardiogénico hasta el análisis de miRNAs y su valor clínico, así como en combinar big data y técnicas machine learning para identificar mecanismos moleculares de acción ocultos en fármacos de última generación. El Dr. Iborra ha sido reconocido con el Young Scientist Award en el BCS 2017 en Suecia y Finlandia, galardonado con el Programa estatal para la promoción del talento 2015-2019 y recibió el Immunotools Special Award 2017.

Ferran Rueda
El Dr. Rueda es médico especialista en cardiología de la unidad coronaria del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. El Dr. Rueda ha dedicado su carrera profesional a ayudar a pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e infarto de miocardio, incluido el shock cardiogénico. También tiene una gran experiencia en la comunicación y la enseñanza sobre el manejo complejo de pacientes en congresos y hospitales nacionales e internacionales. Es el principal responsable del manejo de las muestras del biobanco del servicio de cardiología, reclutando pacientes que satisfacen las necesidades de investigación presente y futura para recolectar las muestras biológicas (incluyendo plasma, tejido, ADN, ARN, proteínas y variables clínicas).

Antoni Bayés Genís
El profesor Bayés Genís es cardiólogo, director del instituto del corazón (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol), máximo responsable del servicio de cardiología del mismo hospital y IP del Laboratorio de Investigación de Regeneración Cardíaca (ICREC). Con más de 600 conferencias nacionales e internacionales, 460 publicaciones y 10 patentes, el profesor Bayés es pionero en el campo de la medicina personalizada en Cardiología, y recientemente lideró un call internacional a la acción a favor de la medicina de precisión. En el área de biomarcadores, el profesor Bayés-Genís ha estado a la vanguardia de las enfermedades coronarias y las arritmias. Además, en insuficiencia cardíaca, el profesor Bayés ha liderado el uso clínico de péptidos natriuréticos para el diagnóstico, pronóstico, seguimiento y monitoreo, así como ST2 para estudiar la fibrosis, la remodelación del ventrículo izquierdo y la inflamación. También desarrolló una calculadora de riesgos y fue pionero en el uso de la neprilisina en la insuficiencia cardíaca.

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