Probablemente el paradigma de la insuficiencia cardiaca no pasa por bloquear el sistema neurohumoral si no por entender su modulación. El presente artículo nos resume el camino recorrido en esta nueva etapa del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca.


El camino de la neprilisina en la insuficiencia cardiaca. Revisión sobre Sacubitril-Valsartan

En los paciente con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección disminuida el sistema de los péptidos natriuréticos se contrapone a los efectos deletéreos de la activación del sistema renina angiotensina aldosterona.

Los péptidos natriuréticos son estructuralmente similares pero genéticamente diferentes. El tipo A o auricular (ANP), el tipo B cerebral (BNP) que son de origen cardiaco, han sido estudiados como marcadores de pronóstico y diagnóstico, el péptido tipo C (CNP) es de origen endotelial, con escasa acción natriurética pero sí vasodilatadora, no se puede ser cuantificado en el plasma por su vida media corta. Un cuarto péptido es la urodilatina que se forma en el riñón y finalmente está el péptido tipo D que ha sido aislado en serpientes. Son prehormonas que al ser clivadas forman dos compuestos; el biológicamente activo (BNP), con efecto vasodilatador, diurético, natriurético y lusitópico; y el compuesto inactivo NT-pro BNP con una vida media más larga.

Se han intentado dos estrategias para modular esta vía, la primera consistió en administrar un péptido tipo B recombinante, Nesiritide, sin embargo los resultados del estudio ASCEND-HF, no fueron favorables. La segunda estrategia, inhibir la degradación de los pétidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP y urodilatina) a través de la neprilisina, una enzima ligada a las membranas celulares que degrada péptidos vasodilatadores (péptidos natriuréticos, la adrenomedulina o la bradicinina) y vasoconstrictores (angiotensina I y II, y la endotelina-1).

Los primeros inhibidores de la neprilisina estudiados fueron: el racecodotril (oral), el candoxatrilat (endovenoso) y ecadotril. Se consideró tener la solución con el bloqueo de la enzima de conversión y neutralización de la neprilisina, sin embargo los resultados del estudio OVERTURE (Omapatrilat vs Enalapril Randomizad Trial of Utility in reducing Events) no fueron favorables y se reportaron altas tasas de angioedema.

Parece haber llegado la combinación ideal, un antagonista del receptor AT 1 (ARA) y el bloqueo de la neprilisina. El estudio PARADIGM-HF (Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure), prematuramente suspendido, demostró el beneficio del LCZ696 (sacubitril/valsartán) en comparación al enalapril 10 mg cada 12 hs. El ensayo tuvo un período de doble run in o de preinclusión, se titularon las dosis de los dos fármacos, primero enalapril y luego LCZ969 acorde a su tolerancia; el 10% de cada grupo fue discontinuado por efectos adversos; se evitó superponer un IECA con esta nueva droga, con un período de lavado de al menos 24 horas. El end-point primario, mortalidad cardiovascular o re-internación por insuficiencia cardiaca disminuyó en 20%, la mortalidad por cualquier causa en 16%, en 21% la primera hospitalización y en 23% el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

La posibilidad que estos resultados sean diferentes de repetirse el ensayo, es de menos de una en un millón (p=0.0000004). Para su prescripción se debe considerar los criterios de inclusión del estudio pivotal, ninguna de las dos agencias reguladores (FDA y EMA) han considerado el criterio del valor de los péptidos; en la vida real, un paciente que se hospitaliza por insuficiencia cardiaca, seguro los sobrepasa. Acorde a las indicaciones de las guías actuales, son una opción en los pacientes que permanecen sintomáticos con tratamiento “óptimo”, sin embargo, la FDA en la ficha descriptiva del producto ha incluido la frase “en lugar de” y ha considerado recomendarlo en pacientes vírgenes de tratamiento con IECA o ARA, aunque la evidencia no respalda esta práctica. Cabe recordar que los pacientes con clase funcional IV estuvieron infrarrepresentados en el estudio (60 de 8442).

En el estudio Safety and Tolerability of Initiating LCZ696 in Heart Failure Patients (TITRATION) se valoró la tolerancia de una titulación rápida de LCZ696 frente a una titulación estándar. Los efectos secundarios observados fueron similares a los del estudio PARADIGM-HF. Al parecer no existen razones científicas para considerar que sus resultados sean sólidos y replicables en el mundo real. Con el inicio de este fármaco se debe vigilar la función renal, los niveles de potasio y no está indicado si la presión sistólica está por debajo de los 100 mmHg. Con base al mecanismo fisiopatológico, el BNP deja de ser útil como marcador pronóstico, no así el NT-pro BNP.

Esperaremos los resultados del PARAMOUNT (Prospective Comparison Of Arni With Arb On Management Of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction), el mismo está en curso para pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada.

Los estudios en marcha y con más recorrido en la práctica clínica diaria, podremos conocer más sobre la seguridad del fármaco a largo plazo, sin embargo los pacientes con IC en clase funcional II a IV con una FEy ≤35%, que persisten sintomáticos, a partir de ahora cuentan con una nueva opción de tratamiento que es segura (si se toman las precauciones necesarias) y eficaz.


Referencias:

  1. Heart. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan.

Comentario de la Dra. Paola Morejón

Dra. Paola Morejón

Médica por la Universidad Central del Ecuador. Cardióloga en formación, Hospital Eugenio Espejo, Quito-Ecuador, Hospital Universitario Fundación Favaloro, Servicio de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco, Buenos Aires – Argentina. Especial interés en Insuficiencia Cardíaca, docencia e investigación clínica. Twitter: @PaoMorejon

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