Comentario de los Autores: Aitana Braza Boïls, Josep Marí-Alexandre y Esther Zorio

El grosor (aumentado) y la localización (diferente) de la grasa epicárdica caracteriza los corazones de los fallecidos por enfermedad coronaria en comparación con el grupo control. Además, el perfil de sus microARNs también diverge, especialmente en zonas adyacentes a coronarias con estenosis significativas, siendo los miR-34a-3p y -5p los que demostraron mayores diferencias.


El objetivo de este estudio (1) ha sido doble, aprovechando el estudio minucioso postmortem y la disponibilidad de muestras biológicas. Por una parte, nos planteamos corroborar que el grosor de la grasa epicárdica en pacientes con enfermedad coronaria se encuentra aumentado, tal y como había sido previamente descrito, y topografiar la localización de la misma en comparación con un grupo control sin enfermedad coronaria. Y, por otra parte, nos propusimos realizar un estudio de los perfiles de expresión de los microARNs de esa misma grasa epicárdica porque su proximidad anatómica a las arterias coronarias y la posibilidad de una actuación paracrina sobre la pared arterial convierte a los microARNs de grasa epicárdica en potenciales elementos importantes en la fisopatología de esta enfermedad y, de confirmarse, en futuras dianas terapéuticas.

En nuestra serie de fallecidos por muerte súbita por enfermedad coronaria (130 pacientes) confirmamos que el grosor de la grasa epicárdica se encontraba aumentada en comparación con los espesores observados en la serie de fallecidos súbitamente por otras causas (73 controles). Para la medición del grosor de la grasa epicárdica sistematizamos su estudio durante el examen macroscópico del corazón en la autopsia, no sólo de forma individual por distribución topográfica, sino también de forma conjunta en el sumatorio de espesores en todas las localizaciones. Tanto en el grupo de pacientes como en el grupo control, el grosor máximo se observó en los surcos auriculoventriculares. En el análisis multivariante, únicamente las mediciones en el surco auriculoventricular izquierdo y el surco interventricular anterior presentaron un aumento significativo en el grupo de pacientes. Sin embargo, el mayor poder predictivo lo obtuvimos comparando el sumatorio de todas las mediciones, mostrando un área bajo la curva de 0,718 (p<0,001) con un punto de corte de 3,5 mm.

Además, describimos que la grasa epicárdica contigua a arterias coronarias con estenosis significativa presentaba una expresión alterada de microARNs en comparación con la grasa de coronarias sanas del grupo control. Nuestros arrays de expresión de microARNs identificaron 24 microARNs cuya expresión se encontraba alterada (14 sobre y 14 infraexpresados) en la grasa epicárdica contigua a arterias coronarias con placa de pacientes en comparación con el tejido contiguo a coronarias sanas de controles. De éstos, 7 microARNs (miR-34a-3p, -34a-5p, -124-3p, -125a-5p, -628-5p, -1303 y -4286) se seleccionaron en base a las dianas sobre las que potencialmente podrían estar actuando (metabolismo lipídico y fisiopatología del adipocito) para ser validados por la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. En pacientes, se validaron los niveles de estos microARNs en la grasa epicárdica contigua a las arterias coronarias, tanto con estenosis significativas como sin ellas. Dicho abordaje demostró que los niveles de los miR-34a-3p y -5p se encontraban significativamente aumentados en la grasa epicárdica de pacientes (independientemente de su proximidad a la placa) en comparación con el grupo control presentando un valor predictivo estadísticamente significativo con área bajo la curva de 0,745 y 0,746 respectivamente (p<0,001).

Estos resultados cobran mayor relevancia al tener en cuenta que en un trabajo previo de nuestro grupo (2) describimos por primera vez que los niveles del miR-34a-5p se encontraban significativamente aumentados en el hígado de fallecidos súbitamente por enfermedad coronaria, independientemente de la coexistencia de enfermedad grasa hepática no alcohólica. En el presente trabajo pudimos cuantificar los niveles de dicho microARN en hígado y grasa epicárdica de los mismos pacientes fallecidos por enfermedad coronaria. Obtuvimos una correlación positiva de sus niveles en ambos tejidos, aún mayor si seleccionábamos sólo los niveles de grasa epicárdica contigua a placas complicadas (r=0,799; p=0,017). Por último, en el mismo grupo de pacientes, los niveles del miR-34a-5p en grasa epicárdica y en tejido hepático se correlacionaron positivamente con los niveles de la proteína C reactiva (r=0,740; p=0,036 y r=0,708; p=0,049).

Los resultados del presente trabajo sugieren un papel relevante de la grasa epicárdica como tejido metabólicamente activo, posiblemente de gran importancia en la homeostasis de las arterias coronaria subyacentes. En particular, la relevancia del papel del miR-34a-5p debe ser corroborada mediante estudios funcionales que desvelen su papel mecanístico en el desarrollo y/o inestabilización de la enfermedad coronaria.


Referencias:

  1. Rev Esp Cardiol. - Thickness and an Altered miRNA Expression in the Epicardial Adipose Tissue Is Associated With Coronary Heart Disease in Sudden Death Victims.
  2. Liver Int. 2016;36:1221-9. Deregulated hepatic microRNAs underlie the association between non-alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease. Braza-Boïls A, Marí-Alexandre J, Molina P, Arnau MA, Barceló-Molina M, Domingo D, Girbes J, Giner J, Martínez-Dolz L, Zorio E.

Comentario de los Autores: Aitana Braza Boïls, Josep Marí-Alexandre y Esther Zorio.

Dra. Aitana Braza Boïls

Es doctora doctores en Ciencias Biológicas y actualmente trabaja como investigadora senior en el Grupo de Cardiopatías Familiares, Muerte Súbita y Mecanismos de Enfermedad (CAFAMUSME) del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Hospital La Fe, Valencia). En su etapa postdoctoral se ha formado en el Grupo de Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe; en el Centro de Hemodonación de Murcia y en la Cardiovascular Division del James Black Center (king’s College-British Heart Foundation, London). Su carrera investigadora se ha centrado en el estudio de los microARNs tanto en su papel en la fisiopatología de diversas enfermedades como su validación como nuevos biomarcadores. En los últimos años se ha centrado en el estudio de la grasa epicárdica como tejido metabólicamente activo implicado en el desarrollo tanto de la cardiopatía isquémica como de la miocardiopatía arritmogénica. Ha dirigido 3 tesis doctorales, es coautora de diversos trabajos publicados en revistas y congresos y revisora de 8 revistas internacionales. Twitter: @AitanaBraza

Dr. Josep Marí-Alexandre

Es licenciado en ciencias Químicas y Bioquímicas, Premio Extraordinario de Máster y doctor por la Universidad de Valencia. Realizó su tesis doctoral en el Grupo de investigación CAFAMUSME del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Hospital La Fe, Valencia), profundizando en el papel de la epigénetica como mecanismo de enfermedad. En el campo de la cardiología, su trabajo se focalizó en la miocardioptía isquémica. Actualmente ha iniciado su etapa postdoctoral en la Fundación del Hospital General Universitario (Valencia), en donde desarrolla varias líneas de investigación basadas en desregulaciones epigenéticas. Además, co-tutoriza la formación de varios trabajos fin de grado, máster, una tesis doctoral, ha publicado en distintas revistas internacionales y es revisor de una revista internacional.

Dra. Esther Zorio

Es doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valencia y cardióloga del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia donde coordina el grupo de investigación acreditado CAFAMUSME y donde es responsable de la Unidad de Cardiopatías Familiares y Muerte Súbita. Inició su formación como investigadora con un contrato de investigación postresidencia en el Hospital La Fe y un contrato Miguel Servet del Instituto de Investigación Carlos III. Con él se puso en marcha la primera unidad multidisciplinar en España que de forma prospectiva aúna el trabajo de forenses, cardiólogos, pediatras e investigadores para mejorar la asistencia, docencia e investigación de las cardiopatías familiares. Distintos proyectos competitivos nacionales e internacionales han consolidado las distintas líneas de investigación en este ámbito, apoyadas también en dirección de Trabajos Fin de Máster o de Grado y en una tesis doctoral. Es revisora de 3 revistas internacionales y mantiene múltiples alianzas internacionales de investigación en materia de cardiopatías familiares.



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