Los pacientes con fibrilación auricular y depuración de creatinina de 25 a 30 ml/min, Apixaban causa menos sangrados que Warfarina incluso con mayores reducciones del sangrado que aquellos pacientes con depuraciones mayores a 30 ml/min.

La enfermedad renal crónica afecta a millones de personas en el mundo. Estas personas tienen más riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular y de fibrilación auricular cuando se les compara con los que tienen la función renal normal o casi normal. En las personas con enfermedad renal avanzada la prevalencia de fibrilación auricular se incrementa 10 veces más. En la insuficiencia renal en estadio 3 la prevalencia llega al 20 % y entre los estadios 4 y 5, en especial aquellos con diálisis se llega a encontrar en un tercio de los casos. Uno de cada cuatro pacientes en hemodiálisis experimenta un evento tromboembólico cada año, con 2- 3 veces mayor riesgo de ictus comparado con la población general. Las tasas de sangrado son elevadas en pacientes en hemodiálisis, cuando se les compara con la población general, los pacientes en estadio 4 y 5 tienen 6 veces más riesgo de ictus hemorrágico y se ha evidenciado que el 15 % de los pacientes mayores de 65 años tendrán una hemorragia mayor en los tres primeros años del inicio de la diálisis.

Los anticoagulantes orales no antagonistas de vitamina K, así como la Warfarina son seguros en los pacientes con función renal normal o casi normal, cuando hablamos de hemorragias mayores. Sin embargo, no hay datos suficientes sobre la seguridad de los anticoagulantes no antagonistas de vitaminas K en los pacientes con insuficiencia renal avanzada. En la mayoría de estudios se excluyen a los pacientes con filtrados glomerulares menores de 30 ml/min con excepción del estudio ARISTOTLE ( Apixaban for Reducition inStroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrilation) el cual incluyo pacientes con filtrados glomerulares mayores o guales a 25 ml/min. En el presente estudio se evalúa la seguridad y eficacia de Apixaban en pacientes con fibrilación auricular y filtrados glomerulares entre 25 a 30 mil/min del ensayo clínico ARISTOTLE. También se caracterizó el perfil farmacocinético de Apixaban en este grupo de pacientes.

El estudio ARISTOTLE fue un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado que comparaba Apixaban con Warfarina en los pacientes con fibrilación auricular y un factor de riesgo adicional para ictus. Se incluyeron 18201 pacientes de 39 países entre los años 2006 y 2010 con una media de seguimiento de 1.8 años. La dosis de Apixaban fue de 5 mg y 2.5 mg (cuando se encontraban al menos 2 de los siguientes factores: edad mayor o igual de 80 años, peso menor o igual de 60 kilos o creatinina mayor o igual a 1.5 mg/dl). Un criterio de exclusión fue creatinina en sangre mayor a 2.5 mg/dl. O filtrado glomerular menor de 25 ml/min estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault). El análisis de subgrupos de pacientes con filtrados glomerulares entre 25 – 30 ml/min incluyó a 269 pacientes y ninguno se encontraba en diálisis. Los resultados primarios de seguridad fueron el tiempo hasta el primer sangrado mayor, tomando la definición de la Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis, como hemorragia clínicamente evidente acompañado por disminución de los niveles de hemoglobina mayor o igual a 2 g/dl en 24 horas o transfusión de 2 concentrados de hematíes , hemorragia en un sitio critico ya sea intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular, pericárdico o intramuscular con síndrome compartimental o hemorragia que resulta en la muerte.

El resultado secundario de seguridad estuvo compuesto de una hemorragia mayor o hemorragia no mayor clínicamente no relevante definida como hemorragia evidente clínicamente que no era hemorragia mayor, pero requeria ingreso hospitalario, tratamiento médico o quirúrgico cambio de tratamiento antitrombótico.

El resultado de eficacia primario fue ictus isquémico o hemorrágico o embolismo sistémico. el resultado de eficacia secundario fue muerte de cualquier causa, muerte cardiovascular e infarto de miocardio.

269 pacientes tenían la depuración de creatinina entre 25-30 ml/min, de estos 136 reccibieron apixaban y 133 warfarina. La edad media fue de 81 años. La mayoría tenían firbilación auricular permanente o persistente. La depuración de creatinina media fue de 27.5 ml/minuto. El CHA2DS2-VASc medio fue de 4.8. 173 pacientes cumplían 2 criterios para ajuste de dosis de apixaba y recibieron 2.5 mg 2 veces al día. Entre los 133 paciente con Warfarina se estuvo en un rango terapeutico en promedio un 55%.

Entre los pacientes del estudio, apixaban resulto en menor riesgo relativo de hemorragia mayor comprado con wrafarina con un hazard ratio de 0.34 (95%IC 0.14 -0.8). Incluso cuando se compraba con paciente con el grupo de depuración de creatinia mayor a 30 ml/minuto, los paciente con apixaban y depuración de creatinina entre 25 a 30 ml/minuto , tenían menos hemorragias mayores cuando se les comparaba con Warfarina.

A su vez el grupo de apixaban tuvo un riesgo relativo menor de hemorragia no mayor clínicamente relevante comparado con warfarina. No hubo hemorragias intracraneales en el grupo de apixaban y 4 pacientes del grupo de Warfarina presentaron hemorragia intracraneal. La prevención del embolismo fue similar entre apixaban y Warfarina en el grupo con la depuración de creatinina mayor a 30 ml/minuto y entre 25 a 30 ml/minuto. Entre los pacientes con depuración de creatinina entre 25 a30 ml /minHubo eventos como ictus y embolismo sistémicos en 6 pacientes con apixaban y 10 con Warfarina. Entre los 269 pacientes con la dosis sin ajustar de apixaban hubo 4.39 hemorragias mayores por 100 pacientes años y 13.3 hemorragias mayores en grupo de Warfarina. Este se repitió cuando se ajustaba la dosis el grupo de apixaban tubo menos hemorragias mayore y hemorragias no mayores clínicamente relevantes. No hubo diferencias en el riesgo de sangrado entre Warfarina y apixaban independiente de la dosis cuando se comparaba a los grupos con depuración de creatinina mayor a 30 ml/minuto el grupo de 25 a 30 ml / minuto.

En cuanto a la farmacocinética en los pacientes que recibían 5 mg de apixabn 2 veces al día se observaba que las áreas bajo la curva en los pacientes con leve, moderada y severa reducción de la función renal se solapaban. para los pacientes con la dosis de 2.5 mg dos veces al día las áreas bajo la curva se solpaban.

Aunque el número de pacientes con enfermedad renal crónica avanzada fue pequeño en el estudio ARISTOTLE, sin embargo, son los únicos datos obtenidos de un ensayo clínico que compara Warfarina con nuevos anticoagulantes orales en la prevención del ictus en los pacientes con fibrilación auricular. Aunque se puede mencionar el edoxaban en el estudio ENGAGE AF-TIMI, que se comparó con Warfarina en pacientes con depuración de creatinina menor a 30 ml/minuto aunque los hallazgos no eran lo suficiente consitentes para sacar conclusiones.

Si es evidente que en estudios observacionales los datos sobre Warfarina en la prevención del ictus en los pacientes con insuficiencia renal crónica y fibrilación auricular son inconsistentes. Esto se puede observar en los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis que presentan 2- 3 veces más riesgo de ictus que la población general y además tienen mayor riesgo de hemorragia intracerebral que de ictus isquémico a esto se susma la presencia de anemia, aterosclerosis acelerada, disfunción plaquetaria y otras secuelas urémicas que presentan estos pacientes y aumentando el riesgo de ictus isquémico y de hemorragia cerebral. A su vez Warfarina interfiere en la inhibición de las vías dependientes de la vitamina K como se evidencia en la calcifilaxis, entidad rara pero muy grave relacionado con la Warfarina. Ante estos hallazgos en los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada los nuevos anticoagulantes orales son una alternativa ante los datos de los ensayos clínicos ya que cuando se usa para la prevención del ictus en los pacientes con fibrilación auricular reduce el riesgo de hemorragia intracerebral.

La Food and Drug administration en Estados unidos ha aprobado el uso de rivaroxabán y apixaban en los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, aunque Enel caso de rivaroxabán no hay datos de seguridad ni de eficacia clínica.

Existen estudios con apixaban en pacientes con hemodiálisis, pero con muestras pequeñas que sugieren que la dosis de 2.5 mg dos veces al día debe ser la máxima dosis en estos pacientes. Aunque en el presente estudio no se incluyeron pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis los hallazgos sugieren que 5 mg dos veces al día es la mejor opción cuando no hay criterio de ajuste de dosis en los pacientes con depuración de 25- 30 ml /minuto.

El estudio tiene sus limitaciones:

-El número de pacientes.
-Ningún paciente en hemodiálisis.
-Pocos pacientes con datos farmacocinéticos.
-No hay rango terapéutico establecido para apixaban.
-La fórmula que se uitlizó para la medir la función renal fue la de CocKcroft Gault que tiene limitaciones cuando decae la función renal.

Si bien cada vez aparecen más evidencias en favor de los nuevos anticoagulantes en el paciente con insuficeicnia renal, aunque aún se necesitan estudios con mayor soporte metologico que en un futuros años no darán la respuesta a nuestras dudas.

Algunos ejemplos:

-AXADIA: estudio aleatorizado que compara apixaban con antagonistas de la vitamina K en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.
-SAFE-HD: estudio piloto en el que se compara apixaban con Warfarina en pacientes con hemodiálisis.
-RENAL-AF: estudio aleatorizado que compara apixaban con Warfarina en pacientes con hemodiálisis.
-TRACK study: ensayo clínico que compara dosis baja de rivaroxabán con Warfarina en pacientes con insuficiencia renal terminal.


En conclusión, el estudio concuerda con los hallazgos del ARISTOTLE que apixaba produce menos hemorragias que Warfarina en pacientes con depuración de creatinina entre 25 a 30 ml/minuto y fibrilación auricular. Además, la dosis estándar son bien toleradas en este subgrupo sin embargo se necesitan más estudios para precisar la seguridad y eficacia de apixaban en los pacientes con insuficiencia renal terminal.


Referencias:

  1. Circulation. Apixaban Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney Disease.

Comentario del Dr. Elvis Amao Ruiz

Dr. Elvis Amao Ruiz

Licenciado en Medicina por la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Médico Especialista en Medicina Interna y Cardiología. Máster en Insuficiencia Cardiaca (SEC, SEMI y la Universidad Internacional Menéndez Pelayo). Actualmente trabajo como Cardiólogo Clínico en el Hospital Virgen de la Cinta de Tortosa en Tarragona-España.

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